話說1492年12月5日,哥倫布的船隊在加勒比海發現一個小島,將之名為伊斯帕尼奧拉島(Isla Española,或譯為西班牙島)。同年12月24日,船隊中的聖瑪麗亞號(La Santa María)在伊斯帕尼奧拉島北部的海地角(Cap-Haïtlen)觸礁,無法再行駛。哥倫布一行人利用聖瑪麗亞的木料在海地角建造一個要塞,並名為納維達(Navidad,即聖誕節之意)。
哥倫布不願與海地角的達伊諾人起衝突,而於1493年在離海地角一百公里處的北部海岸,建立了第一座城,將該城獻給彼時的西班牙女王伊莎貝(Isabel I de Castilla,1451-1504),取名為伊莎貝拉城(La Isabela)。伊莎貝拉城附近缺乏天然資源,再者,連續兩年遭受颶風侵襲而殘破不堪,導致拓殖者無心經營,甚至起義反叛哥倫布家族的獨斷獨行。1496年,哥倫布的胞弟巴度羅梅(Bartolomé Colón,1461-1514)擔任伊斯帕尼奧拉島的總督,由於發現南部海岸蘊藏黃金,巴度羅梅於是往南找尋新據點,最後傍著歐薩瑪河(Río Ozama)建立「新伊莎貝拉」(Nueva Isabela),原來的伊莎貝拉城在1500年幾乎成為廢虛。
爾後,「新伊莎貝拉」更名為聖多明哥市。據說,建城之日正逢聖道明(Santo Domingo de Guzmán,1170-1221,註:音譯為聖多明哥)的主保日;又有一說,哥倫布的父親名為多明哥,城市易名係為了紀念哥倫布的父親。伊斯帕尼奧拉島因而又名聖多明哥。
1508年,西班牙國王費南度(Fernando II de Aragón,1452-1516)任命哥倫布之子迪耶哥(Diego Colón,1479/80-1526)為伊斯帕尼奧拉島總督;同年迪耶哥與瑪麗亞.德.托雷多(María Álvarez de Toledo,1490-1549)結為連理,翌年帶著新婚妻子及榮耀來到聖多明哥市。瑪麗亞.德.托雷多係費南度國王的孫姪女,為當時來到美洲身分地位最高的女眷。迪耶哥在此興建了哥倫布城堡(Alcázar de Colón),做為總督府,以紀念父親,同時當成哥倫布家族的官邸。這幢建築物興建於1511至1514年間,融合了穆德哈爾(mudéjar,註:帶有天主教特色的回教式建築)、哥德式與文藝復興等風格。
聖多明哥係西班牙在美洲的第一個殖民城市,是西半球最古老的歐化城市,經過幾任總督的建設,日益繁榮。因此,頂著許多美洲第一的光環,例如:1502年,鋪設第一條街,即「要塞街」(Calle de la Fortaleza);1504年,設立第一座主教公署;1511年,成立第一個皇家審查院;1512年,開始興建美洲第一個大教堂,即聖母顯靈堂(Basílica Catedral Nuestra Señora de la Encarnación);1538年,開辦第一所大學,為聖多瑪斯.阿奎那大學(Universidad Santo Tomás de Aquino),乃今日聖多明哥自治大學(Universidad Autónoma de Santo Domingo)的前身。
「要塞街」係當時的主要街道,因歐薩瑪要塞(Fortaleza Ozama)在此而得名。據信,瑪麗亞.德.托雷多每日午後在女伴的簇擁下,從哥倫布城堡沿著要塞街,一路散步到歐薩瑪要塞,婀娜多姿的倩影為海島風情增添興味,這條街後來也因這華麗的排場而易名為「名媛街」(La Calle Las Damas)。