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【這個團隊要終結遺傳病（四之四）】論文第一共同作者馬虹：胚胎基因修復也可對付癌症
發佈時間2017.10.13 06:09 臺北時間
更新時間2023.09.12 20:25 臺北時間
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近期在全球引發最多迴響的學術論文，莫過於8月初發表在《自然》期刊的論文：〈矯正人類胚胎中一個致病的基因突變〉。
由舒克拉．米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）引領的團隊，首次成功利用基因編輯工具CRISPR，剔除胚胎中會導致致命心臟疾病──肥厚型心肌病（HCM）的變異基因，那篇論文共有四位科學家掛名第一共同作者，來自中國的幹細胞生物學家馬虹是其一。
然而，這項具開創性意義的結果，已遭到一群知名基因學家聯合質疑。在波特蘭市中心的米塔利波夫實驗室（Mitalipov Lab）中，馬虹溫柔而堅定地告訴我們，團隊對研究結果很有信心，他們目前正針對標本重新檢測，來推翻外界的質疑。
來自北京的馬虹，專業是分子生物學和幹細胞生物學，在研究團隊中，負責的是後期階段的分析。
父母都在大學任教的她1983年畢業自西安醫科大學（目前屬於西安交通大學醫學院）後，因為想加強自己在科研上的訓練，機緣巧合下，赴日本至京都大學深造，主攻蛋白結構、肌理與活性的研究，拿到生化與分子生物學博士學位。
出於對基因療法的興趣，馬虹2008年加入米塔利波夫實驗室，參與粒線體基因替代療法，以及幹細胞療法等研究。目前她在俄勒岡健康與科學大學（OHSU）附設的的「胚胎細胞與基因療法中心」（Center for Embryonic Cell and Gene Therapy）擔任科學家（Staff Scientist）。
她告訴我們，實驗室最新公布的基因編輯研究在2014年便已展開，主要目的是找出一種能防止把致病性遺傳基因突變傳給下一代的方法。接著，2015年他們看到中國團隊發布一篇報告，但那項開路先鋒的研究中，發現了幾個重大問題：
「他們發現有些胚胎經過編輯，卻帶有鑲嵌現象（mosaicism），這表示一個胚胎，裡面有單一細胞偕帶的基因組是不一樣的；此外，他們還發現有脫靶現象。」
有些有修復，有些則無
Off-target，誤觸目標之外的基因 ，造成其他基因突變
一一克服障礙
因此，基因編輯工具CRISPR強大歸強大，但是否能安全有效地修正人類胚胎的基因突變，仍有相當大的疑慮。米塔利波夫的團隊，希望能利用 CRISPR 來修正基因，同時希望能克服目前存在的問題，開發潛在的臨床應用。
簡單來說，CRISPR是一種人造的分子，有如剪刀，經過科學家的設定，能精確剪除DNA內突變的基因片段。
國際團隊
米塔利波夫實驗室刪除致病基因的研究，結合了國際團隊，包括 南韓首爾大學的分子生物學家Jin-Soo Kim，和沙克生物研究所（Salk Institute）的基因學家Juan Carlos Izpisua Belmonte等。
馬虹解釋，鑲嵌現象是一個必須克服的障礙，因為臨床應用一定會採取PGD（胚胎著床前基因診斷），萬一取到是正常的，但整個胚胎裡還帶有不正常的細胞，就隱含很大的危險性。
團隊一開始也遇到鑲嵌型問題，後來把注射CRISPR的時間提前。原本是在受精18個小時後，把CRISPR導入，刪除變異的基因，但這樣一來，來自健康卵子的DNA和帶有變異基因的精子DNA結合後，開始走向下一個分裂周期，增加了實驗控制的難度。
因此，團隊改成在受精的同時一起注射，也就是說，在胚胎仍是單一細胞時便導入CRISPR，以確保胚胎後續進行分裂時，每個細胞都能複製修復過的基因。馬虹表示，「通過這樣的改進，我們發現鑲嵌的現象就消失了。」
重大的意外發現
米塔利波夫的團隊還有一個重大、意料之外的發現。
CRISPR的作用是刪除，但無法修復，理論上，在CRISPR切斷了DNA序列後，細胞會啟動自我修復機制。在一般細胞的修復過程中，會是以研究團隊注入的健康DNA為模板，進行複製，在米塔利波夫團隊的研究中，科學家也注入了帶有健康DNA的序列，預期胚胎會以此為藍本，進行修復。
然而，團隊卻發現，胚胎修復時，精子細胞的突變基因完全忽略科學家引入的模版，而是複製卵子細胞的健康DNA序列，馬虹解釋，「這現象以前在小鼠實驗是存在的，但在人類胚胎，這還是第一次發現 。 」
這也是六名基因學家與幹細胞學家質疑米塔利波夫團隊的一大關鍵點。對此，馬虹篤定地告訴我們，「他們的質疑不是基於他們自己用人的胚胎去做實驗得出來的，而是根據自己的猜測，來解釋我們的結果是不是有另一種可能性。」
她對團隊的結果深具信心，「基於他們的質疑，我們還在對我們的標本，用一些方法來重新檢測，來推翻他們對我們的質疑，對這個我們還有信心，因為整個結果是建立在將近200個胚胎上。中國有三個不同團隊做了人類基因編輯，數量從沒這麼大。」
前景令人振奮 挑戰巨大
如同引領實驗的舒克拉．米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）一樣，馬虹對這項技術治療基因疾病的前景感到振奮，不過，她知道眼前還有很多工作要做，挑戰也大。
「第一，我們自己也想驗證一下，比方說胚胎具有這麼強的自我修復，用母源的基因作為修復的模板，那麼，如果是其他的基因突變，是不是也是同樣的修復？我們也想看看，是不是能透過改變一些方法，把這個有效性更提高一點，現在只是72%。另外，很具挑戰性的是，要是病變是在母源上，這樣是不是還能修復，因為卵子已經有問題了，精子的copy是不是能作為修復的模板，這也是值得探討的。」
來自卵子
一旦證實可行，這項技術不但是針對遺傳性心臟病，對其他遺傳性疾病，只要是由基因變異引起的話，都可以適用。
「比方說像癌症，和BRCA基因突變有關的乳腺癌和卵巢癌，這個技術可以適用，還有杭亭頓舞蹈症、囊腫性纖維化，只要是由基因突變引起的，可以用這樣的技術，至少可以防止基因突變繼續偕帶到下一代，」馬虹笑著說。
那笑容裡，滿是期待。