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【全文】看好基因定序兆元商機 護國群山助台廠彎道超車
發佈時間2022.05.07 05:58 臺北時間
更新時間2023.09.12 20:42 臺北時間
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- 繪圖｜鄭雅紋
多年前好萊塢女星安潔莉娜裘莉預防性切除乳房，引起討論的「基因定序」，再度因Covid-19受矚目。專家預言，隨著儀器與定序技術的躍進，費用將逐年下降，未來可像手機一樣普及，商機上看兆元。
本刊調查，這塊大餅早讓半導體與生技業者擦出火花，除全球定序設備龍頭Illumina與晶相光在感測晶片合作多年；前工研院院長李鍾熙創辦體學生技，私下找台積電尋求協助；聯電創投也看好入股行動基因，有護國群山加持，台廠有機會在新一代基因定序彎道超車。
「今日本土新增XX例，這起群聚的基因定序已出爐，是新的BA.2，與以往的群聚有所不同…」每天下午中央流行疫情指揮中心記者會的說明，相信大家並不陌生；透過基因定序，從Alpha、Delta到Omicron，指揮中心得以找出傳播鏈有無關聯，釐清感染源。
簡單來說，透過基因定序可精確分析完整的病毒基因圖譜，但基因定序不只能協助防疫，更在疾病檢測方面大大地發揮作用，幫忙評估每個人對特定疾病的罹患風險機率，使許多疾病可及早發現、精準預防及治療，據此創造可觀商機。
基因定序小辭典（Generation Sequencing）
又稱DNA測序，係透過特殊的技術「讀取」DNA分子上各個鹼基之排列組合，可找出與正常基因的差異，進行基因突變篩檢、癌症用藥指引、病毒診斷等。
基因定序從1990年發明第一代桑格定序法後，歷經三十多年的演進，業者融合光學、微機電、生化、半導體微製程、奈米技術加以改良，目前市場主流為次世代（第二代：又稱NGS）高通量定序技術，也陸續發展出可讀更長片段的第三代單一分子即時定序技術。
定序不同代 應用需求各異
業者表示，目前，基因定序主流是以第一代定序方法為基礎，而開發出的新技術次世代（NGS）基因定序，代表廠商包括Illumina、Thermo Fisher等；其中，Illumina握有全球7成設備市場，另外3成則掌握在Thermo Fisher手裡。為打破兩者壟斷的局面，包括PacBio、Oxford Nanopore等均積極投入第三代定序技術（Third Generation Sequencing），但因為成本高、誤差率待改善等問題，第三代主流技術方向仍未確定。
國內最早的基因檢測服務廠商基龍米克斯總經理江俊奇向本刊表示，不同世代，應用需求並不一樣，所以市場都不會消失。以Covid-19為例，若只想確認DNA上有無新冠病毒株，利用第一代即可；但若想監測Covid-19有哪些變異株，就得讀長一點，數據得多一點，才知病毒從哪一個變到哪一個，這就得靠第二代。至於第三代基因定序，可一次讀取的DNA長度超過1000bp，好處是可以看到更多結構性的基因變異，但也因太長、價格還是偏高，精準度仍需優化，現仍停留在實驗研究階段。
台廠搏勝算 從第三代下手
江俊奇並告訴本刊，基龍米克斯目前與Illumina正合作可驗出液態活檢癌症藥物的檢測服務，做為治療用途或者患者復發監控。而第一代定序市場成熟、競爭穩定，也計畫與客戶共同開發相關的臨床服務，找到屬於自己的利基。
而根據Global Information的資料顯示，全球NGS市場將從2021年的138.2億美元（約新台幣4008億元），增長到2027年的402.5億美元（約新台幣1.17兆元）。單就NGS而言，基因定序產值成長就相當可觀，更不用說，第三代若也大量商業化，餅會變得更大。
顯而易見，與Illumina、Thermo Fisher正面對決，台廠幾乎毫無勝算，若想彎道超車，從第三代基因定序技術下手，或許尚有幾分勝算。也難怪，Illumina一度想利用併購PacBio快速切入第三代市場，力阻潛在競爭者。但無論未來戰局如何變化，Illumina的成功，倒是有些值得台廠借鏡的地方。
本刊調查，2015年在台積電年度技術論壇上，當時Illumina全球營運高級副總裁 Bob Ragusa曾經獲邀出席並表示：「與台積電正合作實現更快、更具成本效益的基因測序晶片，定序成本的目標是降低到1千美元。」
事實上，Illumina不只跟台積電合作，也與台灣其他的半導體業者互動頻繁。Illumina部分感測晶片係由晶相光設計，然後交給力積電12吋晶圓代工。
晶相光發言人簡宏亨處長表示：「因獲得具醫生背景也懂半導體的力積電董事長黃崇仁大力支持，雙方才能牽起這份業務。彼此合作的是中低階機種，一開始，我們因未上市、規模也還不大，並非首選，但客戶很訝異我們在2年內就開發出他們要的感測晶片，這種（生物）晶片相當客製化，開發期長，量雖不像消費性晶片多，成長卻很穩定。」
半導體業者 成為關鍵推手
業界人士表示，截至目前為止，基因定序設備的體積雖然不斷縮小，仍只能置放實驗室。但是，未來20年後，每個人家裡可能都會有一台像「可樂罐」大小的機器，戳戳鼻子或喉嚨，把檢體放置晶片後插進儀器與電腦連線，身體有無異狀馬上獲得解答，而這一切若能實現，半導體技術將是關鍵推手。
種種跡象顯示，Illumina的成功，台灣半導體業者也有功勞，而將來基因定序要更加普及化，不管是哪家業者，也絕對少不了台灣半導體「助拳」。這絕非老王賣瓜自賣自誇，業界盛傳，PacBio的測序晶片一開始也跟台積電合作，後來雖轉到三星，但因良率下降影響銷售，又轉回台積電。
遺憾的是，基因定序在台灣發展二十多年來，業者多走代理服務，意即購買設備、耗材（試劑）、生物標記專利（marker）做檢測；長期下來，因缺乏平台主導權，發展大大受限。
有鑑於此，前工研院院長、體學生技創辦人李鍾熙想打破這樣的局面。走進體學位於竹北生醫園區的辦公室，李鍾熙帶著本刊記者到機台測試間一探基因定序的奧妙。他請同仁示範測序流程，說明所謂的基因定序，是把ACTG四種鹼基利用螢光顏色標記，在比一根頭髮還小至少500倍的反應槽裡，一個個透過酵素拼接定位。
看似簡單的測序，因鹼基非肉眼能見，所以每個奈米孔下的反應井都有高達百萬以上的通量（在單位時間內，流過單位面積的某種物理量的值），為提高抗雜訊接收準確率，體學使用輝達（nVidia）的繪圖晶片（GPU）。李鍾熙說，目前初讀良率92％，之後還會不斷提高，要到99％才算好。
技術再突破 檢體縮至晶片
在工研院時期，李鍾熙曾大力協助台積電成為台灣科技產業火車頭；卸下院長後，李鍾熙於2010、2012年陸續創辦了體學與奎克生技，其中的體學，瞄準最新一代基因定序，欲借重半導體技術，替台灣開創一條不一樣的路；十二年磨一劍，體學今年底將有1台雛型機對外問世，力圖撼動Illumina的龍頭地位。
「Illumina對基因定序產業貢獻很大，檢測業者利用它的平台，開發針對癌症或醫學等各種用途的應用，平台開發難度很高、挑戰大，Illumina就像台積電在晶圓代工之於半導體，影響力大。」李鍾熙這樣評論競爭對手。
李鍾熙道出創立體學的初衷：「設備是基因定序的核心，也是推動技術進步、成本下降的前端關鍵。12年前，他看到Illumina已在次世代基因定序設備市場席捲全球，心想空間已不大，為了讓台灣在精準醫療取得更多主導權，直接投入第三代基因定序設備，填補這一塊缺口。」
「我們打算借重台灣半導體產業的研發技術，把檢體縮小到晶片上，比起放在顯微鏡，更方便、更快速。」李鍾熙向本刊透露，帶領體學開發產品的過程中，早發現檯面上的定序設備廠跟半導體業者多有合作，如Illumina高階機種的定序晶片自己研發，但生產找上台積電，Thermo Filsher也與台積電、格芯（GlobalFoundry）有業務往來。
其實，不少台灣半導體業者也很關注體學的發展。前旺宏董事長胡定華是體學創辦人之一，據了解，胡定華無預警過世的前一天，甚至還在體學會議室開會。此外，世界先進董事長方略也曾主動遞出橄欖枝，親自前往體學了解相關技術。而或許是看上體學與台灣半導體界的淵源，PacBio也曾找過體學詢問合作的可能。
業界盛傳，體學晶片將由台積電生產。對此，李鍾熙不予回應，只表示目前體學已建立二百多個專利，拉高競爭門檻，終極目標，是讓基因定序從3、4天的檢測時間，大幅縮短為1、2小時，並使檢測成本降為100美元。
看著體學想在定序設備占有一席之地，生物技術開發中心副執行長張綺芬表達認同與肯定。不過，她認為有電子業幫忙，基因定序發展越來越快，不再只能單純靠平台技術取勝。台灣若要走出來自己的路，不能只有可樂罐大小的儀器，更重要的是罐裡裝了什麼？測序數據如何跟臨床整合後分析？台灣業者也該要有開發應用（試劑）的能力。
體學之外，台灣還有許多在基因定序產業鏈中，試圖打響國際名號的企業，行動基因就是其中之一。
行動基因執行長陳華鍵與技術長陳淑貞，早期在長庚醫院從事基因定序研究，體認到「判讀」才是精準醫療的目標，且DNA文庫需自行累積，故成立行動基因。陳華鍵向本刊表示，行動基因癌症檢體可一次檢測高達440個基因，公司也研發出相對應的試劑，內部更有五十多位數據分析人員可提供判讀報告，全台最大。
取臨床資料 建議開放法規
陳華鍵也表示，因技術能力受肯定，公司獲得聯電創投入股。2018年更取得佳能（Canon）醫療主動技轉，去年又與比利時最大的醫藥試驗中心Cerba Research合資，幫助Cebra取得亞洲用藥市場，並且收購在肺癌檢測領先的香港善覓（Sanomics），持續以成為亞洲的「Foundation Medicine」（全球最大癌細胞基因檢測公司）為目標而努力。
「基因定序的應用，一定越來越多。」張綺芬認為，除了體學企圖在設備端超車，台灣要在精準醫療打國際盃，關鍵在臨床資料的取得，建議政府更開放法規，才有更多自主生物標記公司，跟著兆元商機百花齊放。