上野直哉所屬的三和出版社「Comic Masyo編輯部」在今日證實上野的死訊，出版社表示，在9月25日於上野的自家中，發現他倒在家裡，但隨後即發現他已經死亡。出版社方面並沒有詳細指出上野的死因，不過上野在自己的推特上，則是透露出相當多詭異的訊息。
死にます助けて。
— ウエノ直哉 (@hilandiaman) September 3, 2022
據悉上野自今年8月開始，就不斷在自家推特上指出自己的身體狀況出問題，他稱自己在短短2個半月內，體重狂掉20公斤，脂肪和肌肉都不見，而且變得非常容易疲勞。他還形容自己「簡直是半個病人」、「屁股周遭變得好像老阿公一樣，大事不妙」，往後上野在推特上的留言，幾乎都是描述自己的健康狀況，其中還包括：「今天吐得很厲害。」、「我想問一下，是否有在賣給吃飯有困難、或腸胃不好的人，有『點滴套餐』？」、「好想吃桃子跟梨子。」
不過上野在推特上的最後一則留言，停在9月3日，而且這則留言，他更直接闡明：「我要死了，快救我。」直至今日，出版社才證實上野已在同月25日於家中死亡。雖然出版社未說明上野的死因，但外界相信，應該與上野身體的惡劣狀況脫離不了關係。不少粉絲聽聞噩耗，都感到相當不捨，紛紛到上野的推特留言「R.I.P.」、「非常喜歡老師的作品，老師一路好走」、「太震驚了」。
